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Ketamin

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Strukturformel
Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname
Andere Namen
  • 2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on
  • CI-581
Summenformel C13H16ClNO
Kurzbeschreibung

weißer, kristalliner Feststoff (Ketaminhydrochlorid)[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 6740-88-1 (Racemat, freie Base)
EG-Nummer 229-804-1
ECHA-InfoCard 100.027.095
PubChem 3821
ChemSpider 3689
DrugBank DB01221
Wikidata Q243547
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse
Wirkmechanismus

NMDA-Rezeptor-Lumenblockade

Eigenschaften
Molare Masse 237,74 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 92 °C (Racemat, freie Base)[2]
  • 262–263 °C (Racemat·Hydrochlorid)[3]
pKS-Wert

7,5[4]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Hydrochlorid

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​336
P: 301+312+330[1]
Toxikologische Daten

77 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[5]

Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Ketamin ist ein in Human- und Tiermedizin eingesetztes Anästhetikum mit dissoziativer Wirkung.

Seine anästhetische Wirkung beruht wesentlich auf der nichtkompetitiven Hemmung von NMDA-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor-Antagonist). Es bewirkt eine ausreichende Analgesie bei erhaltenem Wachzustand mit nur geringer Beeinträchtigung der Vitalfunktionen und ist aufgrund seiner therapeutischen Breite etabliert in der Katastrophenmedizin. Die psychotomimetische Wirkungskomponente veranlasst Zurückhaltung im medizinischen Einsatz, führte aber zur Verwendung als Rauschdroge. Seit einigen Jahren wird Ketamin, in Form von Infusionen oder als Nasenspray, auch zur Behandlung schwerer, therapieresistenter Depressionen mit akuter Suizidalität und Angststörungen eingesetzt. Ketamin ist in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgeführt.[6]

Das (S)-Enantiomer Esketamin, geschrieben auch (S)-Ketamin, wurde in jüngerer Zeit in den USA und der Europäischen Union zur Notfallbehandlung behandlungsresistenter Depression zugelassen.

Geschichte

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Die Mitte des 20. Jahrhunderts gebräuchlichen Standardanästhetika Ether, Chloroform, Lachgas und Barbiturate waren mit erheblichen Nachteilen behaftet. Das vom Pharmaunternehmen Parke-Davis 1956 als neuartiges Anästhetikum entdeckte Phencyclidin erzeugte beim Aufwachen aus der Narkose ein inakzeptables Delir, weshalb 1965 die humanmedizinische Vermarktung eingestellt wurde. Als langjähriger Berater von Parke-Davis wurde der Chemiker Calvin Stevens Anfang der 1960er Jahre beauftragt, ein Analog-Anästhetikum mit kürzerer Wirkdauer und verbessertem Nebenwirkungsprofil zu entwickeln. Aus der Reihe der synthetisierten Analoga zeigte die am 26. März 1962 synthetisierte Substanz CL-369 im Tierversuch die erwünschten Eigenschaften und wurde für klinische Studien am Menschen ausgewählt.[7][8] Ein Patent zur Nutzung in der Human- und Veterinärmedizin wurde am 29. Juni 1962 angemeldet und am 31. Mai 1966 erteilt.[9] Für die klinische Testphase wurde der Stoff zu CI-581 umcodiert. Der Freiname wurde aus den charakteristischen Strukturelementen, der Keton- und Aminogruppe, abgeleitet.[10]

Die Mediziner Edward Domino und Günter Corssen begannen am 3. August 1964 mit der Erprobung an 20 freiwilligen Probanden unter den Insassen des Jackson State Prison in Michigan. Diese berichteten davon, sich unter der Wirkung schwerelos zu fühlen, wie im Weltraum zu schweben und das Empfinden für ihre Gliedmaßen verloren zu haben.[11] Eine im Jahr 1966 veröffentlichte klinische Folgestudie an 130 Chirurgiepatienten belegte die Wirksamkeit und Verträglichkeit.[8] Im Jahr 1965 schlug Dominos Ehefrau die Klassifizierung als dissoziatives Anästhetikum vor.[11]

Am 19. Februar 1970 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Zulassung als Allgemeinanästhetikum unter dem Markennamen Ketalar.[12] Danach kam es im Vietnamkrieg flächendeckend als Feldanästhetikum zum Einsatz. Es ermöglichte eine unkomplizierte und risikoarme Erstversorgung unter Gefechtsbedingungen.[13][14] Als Straßendroge verbreitete sich Ketamin etwa ab Mitte der 1970er Jahre.[15]

Im April 1981 identifizierten Nabil Anis und David Lodge Ketamin als Antagonisten des NMDA-Glutamat-Rezeptors. In einer wissenschaftsjournalistischen Fehlbeurteilung lehnten die Herausgeber der renommierten Fachzeitschrift Nature das Manuskript mit der Begründung ab, die Ergebnisse seien „nicht von ausreichendem allgemeinem Interesse“.[16] Die vielzitierte Forschungsarbeit erschien daraufhin 1983 im British Journal of Pharmacology.[17]

Struktur und Stereochemie

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Ketaminhydrochlorid

Ketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat und Phenylcyclohexylamin mit einem Stereozentrum.

Enantiomere
Name (R)-Ketamin(S)-Ketamin
Andere Namen Arketamin,
(–)-Ketamin		 Esketamin (INN),[18]
(+)-Ketamin
Strukturformel
CAS-Nummer 33643-49-133643-46-8
EG-Nummer –811-504-2
ECHA-Infocard –100.242.065
PubChem –182137
Wikidata Q20707684Q2365493

Pharmazeutisch werden die Hydrochloride des rac-Ketamins[S 1] und des Esketamins[S 2] verwendet.[19][20]

Herstellung

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Zahlreiche Herstellungsverfahren sind entwickelt worden, von denen einige in Übersichtsartikeln beschrieben sind.[21][22] Gemäß der vierstufigen Route von Parke-Davis lässt man auf 2-Chlorbenzonitril das Grignard-Reagenz Cyclopentylmagnesiumbromid einwirken und hydrolisiert das Produkt zum Keton. Mit elementarem Brom wird die zugängliche alpha-Stellung des Phenons bromiert. Mit Methylamin wird das Keton zum (Z)-Methylimin kondensiert. Das freigesetzte Wasser hydrolisiert das Bromid in situ. Thermische Umlagerung (Rückfluss in Decalin) liefert das Endprodukt rac-Ketamin.

Ketamin-Synthese

Die Verwendung von Bromsuccinimid erhöht die Ausbeute.[23] Es gibt Verfahren, welche diesen Bromierungsschritt vermeiden.[24] Ein Verfahren aus dem Jahr 2020 oxidiert das Ausgangs-Phenon mit Sauerstoff in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Triethylphosphit. Dabei kommt es unter milden Bedingungen zu einer Umlagerung, bei der das Acyloin 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexanon entsteht. Durch Einwirkung von Mesylchlorid auf die Hydroxygruppe erhält man das Mesylat, das mit Methylamin zum rac-Ketamin umgesetzt wird.[25] Unerwünschte Enantiomere lassen sich mit einer Lewissäure wie Magnesiumchlorid oder Aluminiumchlorid in hoher Ausbeute razemisieren und so in einem Recyclingprozeß umwandeln.[26] Über das weinsaure Salz lassen sich die Enantiomere leicht trennen.[27]

Tracer und nächste Strukturverwandte

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Ketamin ist in vielfältiger Weise, insbesondere in seinem aliphatischen Anteil, deuteriert worden, um einerseits Metaboliten massenspektroskopisch ausfindig zu machen und um andererseits Molekülpositionen durch Anwendung des kinetischen Isotopeneffekts gegenüber dem Stoffwechsel zu stabilisieren und das Wirkprofil dieser Verbindungen zu studieren.[28] Diente einst die am Methyl mit 11C markierte Verbindung als provisorischer PET-Tracer,[29] so ist seit dem Jahr 2018 ein Tracer bekannt, der an stoffwechselstabiler Position mit dem Nuklid 14C radioaktiv markiert ist.[30] Das in der Synthese verwendete 14C-Benzonitril ist per Sandmeyer-Reaktion in hoher Ausbeute zugänglich.

N-Ethylnorketamin,[31] Deschlorketamin und die 2-Fluor-Entsprechung sind in den 2010er Jahren als NPS identifiziert worden.[32] Ketamir, das Cyclopentyl-Analogon des Ketamins, befindet sich im Jahr 2026 in der Endphase 1 der klinischen Prüfung.[33]

Pharmakologie

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Allgemeine und anästhetische Wirkmechanik

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Die Hauptwirkung des (R,S)-Ketamins besteht in der spannungsabhängigen Porenblockade von NMDA-Rezeptoren in geöffneter Konformation. Das Enantiomer Esketamin ist diesbezüglich aufgrund höherer Affinität wirksamer.[34] Zusätzlich hemmt Ketamin diese Rezeptoren allosterisch.[35] Die Analgesie resultiert aus der Hemmung dieser ionotropen Glutamatrezeptoren, die sich auf dorsalen Wurzelganglien, also der ersten Synapse des nozizeptiven Systems im Rückenmark, befinden.[36] Bewusstseinsverlust tritt ein bei Ketaminkonzentrationen, welche hoch genug sind, NMDA-Rezeptoren auf glutamatergen Neuronen im Gehirn zu hemmen.[37] Die Hemmwirkung ist abhängig vom pH-Wert und ist in saurem Milieu (bei Azidose) ausgeprägter. Sie ist potenter an Rezeptoren der Zusammensetzung GluN1/GluN2B-D als am Typ GluN1/GluN2A.[38] Ketamin moduliert und aktiviert GABAA-Rezeptoren der Typen α6β2δ und α6β3δ.[39] Die spezifische Bindungsstelle wurde im Jahr 2016 identifiziert.[40] Diese pro-GABAerge Wirkung geht im therapeutischen Dosisbereich mit einer Dämpfung des Zentralnervensystems einher. Die Hemmung von HCN-Kanälen vom Typ 1 trägt wesentlich zur schlafinduzierenden (hypnotischen) Wirkung des Ketamins, insbesondere des Esketamins, bei.[41][42] Ketamin hat eine schwache agonistische Wirkung an Opioidrezeptoren.[34]

Weiterhin wirkt Ketamin hemmend auf die periphere Wiederaufnahme von Katecholaminen wie Noradrenalin und Dopamin an der synaptischen Endplatte mit Verstärkung endogener und exogener Katecholamineffekte. Durch diese Mechanismen kommt es zu einer ausgeprägten Stimulation des Herz-Kreislauf-Systems, zum Beispiel zu gesteigerter Herzfrequenz, erhöhtem Blutdruck und (kurzzeitig)[43] erhöhtem Herzschlagvolumen. Durch Überstimulation des Zentralnervensystems oder Induktion eines kataleptischen Stadiums wird eine Amnesie ausgelöst. Das thalamoneocorticale System wird gedämpft, das limbische aktiviert. Ketamin wirkt auf das periphere Nervensystem sowohl depressiv (durch Blockade des Membranstroms) als auch exzitatorisch (durch Modifikation der Natrium-Kanal-Fraktion). Es hat nur geringe viscerale analgetische Effekte, dafür aber ausgeprägte somatische.

Das allgemeine pharmakologische Profil des Stereoisomers (S)-Ketamin entspricht weitgehend dem des Racemats. Die analgetische und anästhetische Potenz von (S)-Ketamin ist etwa dreifach höher als die der (R)-Form bzw. doppelt so hoch wie die des Racemats; zur Erzielung gleichartiger Wirkungen ist mit (S)-Ketamin gegenüber dem Racemat eine Dosisreduktion um die Hälfte möglich. Darüber hinaus wird (S)-Ketamin schneller eliminiert und ist damit insgesamt besser steuerbar. Neben der reduzierten Substanzbelastung führt dies zu eindeutig verkürzten Aufwachzeiten.[44] Die unterschiedliche Wirkung von (R)- und (S)-Ketamin ist durch klinische Studien belegt.[45]

Antidepressive Wirkmechanik

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Die Ursachen der antidepressiven Wirkung von Ketamin sind noch ungenügend geklärt. Sie erscheint pleiotrop, also von diversen Mechanismen gesteuert.[46]

Adenosin-Verstärkung im präfrontalen Kortex und Hippocampus
Ketamin wirkt als metabolischer Neuromodulator, der durch einen Eingriff in den Energiestoffwechsel der Zellen die Adenosin-Konzentration im Gehirn, insbesondere im medialen präfrontalen Kortex (mPFC), erhöht. Die Wirkung auf die Adenosinspiegel und die damit verbundene Depressionslösung erwies sich als NMDAR-unabhängig.

Forschungsergebnisse aus dem Jahr 2025 deuten darauf hin, dass eine antidepressive Wirkung von Ketamin über einen metabolischen Mechanismus vermittelt wird, der zu einem extrazellulären Anstieg von Adenosin im Gehirn führt. Die Förderung der Adenosin-Signalübertragung im mPFC erwies sich dabei als entscheidend. Die systemische Verabreichung einer subanästhetischen, antidepressiven Dosis von Ketamin führte zu einem raschen und anhaltenden Anstieg des extrazellulären Adenosins im mPFC und im Hippocampus, jedoch nicht im Nucleus accumbens.

Ketamin gelangt in die Mitochondrien der Zellen und verlangsamt dort den Citratzyklus, hemmt die Umwandlung von Succinat zu Fumarat und Malat, was zu einer Akkumulation von Pyruvat führt. Durch diese Unterdrückung des Stoffwechsels sinkt der intrazelluläre ATP/ADP-Quotient. Die Zelle gerät dadurch in einen kurzzeitigen Energienotstand. Als Folge des niedrigen Energieniveaus wird vermehrt intrazelluläres Adenosin gebildet. Der Effekt ist am ausgeprägtesten in Pyramidenneuronen, er betrifft daneben GABAerge Interneuronen und Astrozyten. Das intrazellulär gebildete Adenosin verlässt die Zellen über äquilibrative Nukleosid-Transporter der Typen ENT1 und ENT2. Dieser passive Transport folgt dem Konzentrationsgefälle und es kommt zu einem schnellen und anhaltenden Anstieg der Adenosinkonzentration im Extrazellulärraum. Das Adenosin aktiviert dort Adenosinrezeptoren der Typen A1 und A2A. Das Isomer Deschlorketamin zeigte sich als stärker Adenosinspiegel-erhöhend und antidepressiv, hemmte indes die NMDAR schwächer. 3'-Chlorketamin wirkte nicht antidepressiv.[47][48]

NMDAR-abhängige Normalisierung der pathologischen Salvenfeuerung in der lateralen Habenula
Im Jahr 2018 erklärte die Forschungsgruppe von Hailan Hu die antidepressive Wirkung mit der Hemmung von NMDA-Rezeptoren in der lateralen Habenula und der Enthemmung nachgeschalteter monoaminerger Belohnungszentren.[49]

Erhöhung des Cholesteringehalts im exofazialen Teil des Plasmalemmas von Astrozyten
Einer der wichtigsten Stoffe zur Förderung der Synapsenbildung ist Cholesterin.[50] Im Gehirn stammt Cholesterin fast ausschließlich aus der in-situ-Synthese durch Gehirnzellen. Neuronen benötigen von Astrozyten stammendes Cholesterin, um neue Synapsen zu bilden und diese zur Reife zu bringen. Ketamin bewirkt nach einem noch unbekannten Mechanismus eine rasche Umverteilung von Cholesterin in der Plasmamembran der Astrozyten, und zwar von cholesterinreichen Mikrodomänen (Lipid Rafts) heraus in cholesterinarme Bereiche. Ein erhöhter Cholesteringehalt in der exofazialen Membranschicht von Astrozyten könnte vorübergehend den Cholesterinfluss in Richtung der Neuronen verstärken, wo Cholesterin dem Rückgang der Synapsenzahl entgegenwirken könnte, der bei depressiven Patienten festgestellt wurde.[51]

TREK-1-Blockade im präfrontalen Kortex durch (2R,6R)-Hydroxynorketamin
Im Jahr 2025 wurde der Metabolit des Erketamins (2R,6R)-Hydroxynorketamin als TREK-1-Blocker erkannt.[52] Stress in der frühen Lebensphase erhöht die Expression des homodimeren Kaliumkanals TREK-1 im mPFC, beeinträchtigt die synaptische Plastizität und die Bildung neuronaler Schaltkreise, was zu emotionalen Störungen beiträgt. Durch die Blockade von TREK-1 wird der Ausfluss von Kaliumionen aus der Zelle reduziert. Dies führt zu einer Depolarisation und einer erhöhten Feuerungsrate von Pyramidenneuronen im präfrontalen Kortex. In der Folge werden Proteine, die mit der synaptischen Plastizität in Verbindung stehen, darunter CREB und PSD-95, hochreguliert. TREK-1-Hemmer werden als neuartige antidepressive Wirkstoffe entwickelt.[53][54]

Weiteres
Daneben rückten MikroRNAs ins Blickfeld.[55] Die Expression von miR-29b-3p im präfrontalen Kortex wird durch Ketamin erhöht, was sich günstig auf die Regulation des metabotropen Glutamatrezeptors Typ 4 auswirkt.[56]

Pharmakokinetische Daten

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  • Nach etwa 30 Sekunden beginnt das Injektionsanästhetikum Ketamin (wie auch S-Ketamin) bei intravenöser Gabe analgetisch zu wirken. Diese Wirkung hält etwa 5 bis 15 Minuten, bei S-Ketamin 30 bis 40 Minuten, an.[57]
  • Plasmahalbwertszeit: bei klinischer Gabe beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit für (S)-Ketaminhydrochlorid zwischen 79 Minuten (nach kontinuierlicher Infusion) und 186 Minuten (nach niedrigdosierter i.v.-Gabe),[58] bei anderen Applikationsformen zwei bis dreieinhalb Stunden.[7]
  • Therapeutische Dosis: Abhängig von Zielsetzung (Analgesie, Narkose), Co-Medikation und Kreislaufsituation sowie nach Wirkung im Einzelfall anzupassen.
  • Bioverfügbarkeit: oral 17 %, sublingual 33 %, intranasal 25 bis 50 %, intramuskulär 93 %.[7][59]

Klinische Anwendung

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Anästhesie und Analgesie

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Ketamin ist als Allgemeinanästhetikum zur Einleitung und Durchführung einer Vollnarkose, als Ergänzung bei Regionalanästhesien und als Anästhetikum und Analgetikum in der Notfallmedizin zugelassen. Es kann intravenös, intramuskulär, oral und nasal verabreicht werden.[60] In der Allgemeinanästhesie wird es bei Erwachsenen oft in Kombination mit einem Schlafmittel (Hypnotikum), beispielsweise aus der Gruppe der Benzodiazepine, eingesetzt, während in der Kinderchirurgie und in der Notfallmedizin (hier das Enantiomer Esketamin) der Einsatz ohne Hypnotika überwiegt.[61]

Auf Grund seiner bronchienerweiternden Eigenschaften ist Ketamin in Kombination mit einem Muskelrelaxans auch zur Intubation bei einem therapieresistenten Status asthmaticus zugelassen. Hierbei werden mit 1 bis 2 und bei Bedarf bis zu fünf Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht vergleichbar höhere Ketamindosen eingesetzt.[61] Für eine niedrigdosierte Anwendung außerhalb der Zulassung (Off-Label-Use) bei Erwachsenen mit einem akuten Asthmaanfall gibt es keine ausreichenden Belege.[62] Abgesehen von Einzelfallberichten gibt es auch keine Hinweise auf eine Wirksamkeit von Ketamin für eine Anwendung bei einem akuten Asthmaanfall bei Kindern.[63]

Ein weiteres zugelassenes Anwendungsgebiet von Ketamin ist die Schmerzbehandlung (Analgesie) intubierter Intensivpatienten.[61]

Ketamin findet auch in der Veterinärmedizin (zum Beispiel in Kombination mit Xylazin in der Hellabrunner Mischung) und in der Pädiatrie Anwendung.

Ketamin ist sowohl ein schlaferzeugendes Mittel (Hypnotikum) als auch ein potentes Analgetikum. Charakteristisch für seine Wirkung ist die Erzeugung einer dissoziativen Anästhesie, d. h. die Erzeugung von Schlaf und Schmerzfreiheit unter weitgehender Erhaltung der Reflextätigkeit, auch der Schutzreflexe. Damit entfällt insbesondere die bei anderen Anästhetika bestehende Gefahr eines lebensbedrohenden Atemstillstands, damit verbunden die Notwendigkeit der Atem- und Kreislaufüberwachung mit entsprechendem Apparate- und Personalaufwand.

Therapie der Depression

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Eine Studie von 2010 mit 18 Teilnehmern erforschte die intravenöse Gabe von Ketamin, welche die depressiven Episoden bei Patienten mit bipolarer Störung binnen 40 Minuten beendete. Die Wirkung war jedoch nicht von Dauer.[64][65]

Eine Studie aus dem Jahr 2013 mit 26 Teilnehmern beschrieb anhaltende antidepressive Wirkungen von niedrigen sublingualen Ketamindosen bei hartnäckigen Depressionen und Depressionen im Rahmen der bipolaren Störung. Bei 20 Teilnehmern (77 %) zeigte sich eine beständige Stimmungsaufhellung sowie verbesserter Schlaf. Es wurden dabei alle zwei bis drei Tage bzw. wöchentlich zehn Milligramm (RS)-(±)-Ketamin sublingual eingenommen, wobei sich als Nebenwirkung eine leichte Benommenheit – jedoch keine Euphorie oder Dissoziation – bemerkbar machte.[66]

Untersuchungen aus dem Jahr 2014 an der Charité weisen aufgrund der schnellen therapeutischen Wirkung auf eine geeignete Einsatzmöglichkeit für die Akutbehandlung therapieresistenter und vor allem suizidgefährdeter depressiver Patienten hin.[67]

In einer Studie aus dem Jahr 2014 mit 21 Patienten (bipolare Störung) wurden durch bildgebende Verfahren Effekte durch Ketamin in Gehirnregionen registriert, die besondere Bedeutung bei Depressionen haben. Unter anderem war die Besserung der Symptome durch Ketamin signifikant korreliert mit Änderungen im rechten ventralen Striatum.[68]

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 von acht randomisierten kontrollierten Studien bestätigte die Wirkung von Ketamin nach einmaliger Gabe zur sofortigen Behandlung uni- und bipolarer Depression.[69] Nach einer weiteren Metaanalyse von 2015 führte eine einmalige Gabe zu einer signifikanten Besserung über einen Zeitraum von mindestens sieben Tagen.[70] Eine Übersicht von 2015 über neun Einzelstudien zur Behandlung von insgesamt 137 Patienten mit Suizidgefährdung (Suizidalität) berichtete über eine schnelle Besserung (ab 40 Minuten) in jeder der neun Einzelstudien.[71]

Verschiedene Studien in den USA untersuchen das Potential des Ketamins bei einer schweren Depression, behandlungsresistenten Depressionen sowie bei Angstgefühlen und Depressionen bei Krebspatienten (Stand: 2015).[72][73][74][75]

Am 12. Februar 2019 empfahl ein unabhängiger Expertenausschuss der US Food and Drug Administration die Zulassung des enantiomerenreinen Eutomers (S)-Ketamin (Freiname: Esketamin) als Nasenspray zur Behandlung von behandlungsresistenter Depression,[76][77] im März 2019 folgte die Zulassung als Spravato.[78] Seit Dezember 2019 ist Spravato in der Europäischen Union zur Behandlung der behandlungsresistenten Depression zugelassen.[79] Später wurde das Anwendungsgebiet erweitert um die akute Kurzzeittherapie bei Erwachsenen mit einer mittelgradigen bis schweren depressiven Episode zur schnellen Reduktion depressiver Symptome, die nach ärztlichem Ermessen einen psychiatrischen Notfall darstellen (Juli 2020 in USA, Februar 2021 in der EU). In jedem Fall erfolgt die Anwendung in Kombination mit der medikamentösen Behandlung mit oralen Antidepressiva; Anwendung und Nachbeobachtung müssen in einem geeigneten medizinischen Umfeld stattfinden.[80][78]

Neben- und Wechselwirkungen

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Als sehr häufige Nebenwirkungen können psychotrope Effekte (Pseudohalluzinationen, unangenehme Träume), Übelkeit und Erbrechen, erhöhter Speichelfluss (Hypersalivation), Sehstörungen, Schwindel und motorische Unruhe auftreten. Daneben wirkt Ketamin als einziges Injektionsanästhetikum blutdruck- und herzfrequenzsteigernd; dies ist bei spezifischen Indikationen erwünscht. Im Rahmen der Notfallmedizin ist es das einzige Medikament, mit dessen Einsatz kreislaufstabilisierende und narkotische Effekte kombiniert werden können. Der Einsatz bei Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung (zum Beispiel Herzinfarkt) ist hingegen abzulehnen, weil das Medikament durch Herzfrequenz- und Blutdruckanhebung die Herzarbeit steigert und somit den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels erhöht.[15]

Ketamin bewirkt eine Erhöhung von Augen- und möglicherweise[81] Hirndruck, weshalb es bei Verletzungen dort nicht als einziges Anästhetikum eingesetzt werden sollte.[82] Der Muskeltonus der Kehlkopfmuskulatur bleibt unter Ketamin erhalten. Ein sicherer Aspirationsschutz besteht jedoch nicht. In höheren Dosierungen wirkt Ketamin ebenso bronchospasmolytisch.[83] Ketamin als Notfallmedikation kann das Risiko einer Posttraumatischen Belastungsstörung erhöhen.[84] In der Routineanästhesie wird Ketamin aufgrund der psychotropen Nebenwirkungen weitgehend abgelehnt. Die Kombination mit einem Benzodiazepin kann aber das Auftreten von Albträumen und Halluzinationen teilweise verhindern. Eine Reizabschirmung ist ebenfalls sinnvoll.

Experimentelle Behandlung der Tollwut

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Ketamin gehört wie Midazolam zum sogenannten Milwaukee-Protokoll, einem experimentellen Behandlungsschema bei einer Tollwut-Erkrankung. Dabei wird der Patient in ein künstliches Koma versetzt. Versuche mit Zellkulturen wie auch an Ratten hatten gezeigt, dass Ketamin die virale Gen-Transkription in den Nervenzellen verlangsamt.[85] Wie auch bei anderen Substanzen konnte für Ketamin noch keine klinische Wirksamkeit gegen Tollwut beim Menschen nachgewiesen werden.[86] Dennoch ergeben sich daraus für die pharmakologische Forschung Hinweise auf mögliche Zielmoleküle.

Verwendung als Rauschmittel

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Akute psychische Effekte

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Aufgrund seiner dissoziativen Wirkung wird Ketamin auch weltweit als Rauschdroge verwendet.[87]

In niedrigen Dosierungen induziert Ketamin eine Verzerrung des Raum- und Zeitempfindens, Pseudohalluzinationen sowie milde dissoziative Effekte. Ketaminkonsumenten gaben an, dass die besonders erwünschten Effekte in einer „Verschmelzung mit der Umgebung“ (‘melting into the surroundings’), visuellen Halluzinationen, außerkörperlichen Erfahrungen und Albernheit bestanden. Die psychoaktiven Effekte, die mit der Rauschwirkung von Ketamin einhergehen (Derealisation, Depersonalisation, auditive sowie visuelle Halluzinationen, ungewöhnliche Gedankeninhalte, Euphorie, verstärkte Farbwahrnehmung, Verlust des Zeitgefühls sowie neuartige Körperempfindungen) wurden im Allgemeinen als positiv eingestuft. Allerdings gaben 20 % aller Ketaminkonsumenten an, dass derartige Effekte unerwünscht und psychisch belastend seien. Zudem gaben 38 % an, eine Person zu kennen, die bereits schlechte Erfahrung mit Ketamin gemacht hat.[87]

Die Aufwach-Erscheinungen nach einer Anwendung zur Narkose, die bei Ketamin vorkommen, können Wahngedanken, Halluzinationen, Delir, Verwirrtheit, gelegentlich aber auch außerkörperliche Erfahrungen sowie Nahtoderfahrungen beinhalten. Der klinische Einsatz von Ketamin wurde deshalb von jeher durch derartige Symptome eingeschränkt, doch wurde dadurch auch ab den 1960er-Jahren das Interesse an einer Verwendung als Rauschdroge geweckt.[87] Zu den teils erwünschten, teils unangenehmen und angsteinflößenden Wirkungen zählt das K-Hole (Ketamin-Loch), eine etwa 30-minütige komplette Dissoziation von der Realität. Hierbei können Ataxie, Dysarthrie, muskuläre Hypertonie sowie Myoklonie auftreten. Äußerlich gleicht der Zustand häufig einer Bewusstlosigkeit. Das Risiko eines K-Holes wurde mit erhöhtem Ketaminkonsum in Verbindung gebracht, insbesondere bei Nutzern, die Ketamin mehr als 20-mal konsumiert hatten. Die Anwesenheit anderer Personen (etwa Freunde, Personal in Clubs oder auf Festivals) kann dabei helfen, mit der Erfahrung umzugehen.[87]

Risiken

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Es besteht das Risiko einer psychischen Abhängigkeit, wenn Ketamin für längere Zeit nichtmedizinisch verwendet wird.[88] Sporadischer Ketaminkonsum ist nicht mit kognitiven Einschränkungen behaftet, chronischer Gebrauch verursacht allerdings erhebliche Beeinträchtigungen des Kurz- und Langzeitgedächtnisses; ob diese reversibel sind, war bis 2013 noch offen.[87]

Neuere Studien deuten darauf hin, dass sich die Beeinträchtigungen des Kurz- und Langzeitgedächtnisses zumindest teilweise verringern können, bei geringerer Dosis oder Abstinenz von Ketamin.[89][90]

Der Einsatz als K.-o.-Tropfen ist seit langem bekannt.[91]

Ketamin hat eine große therapeutische Breite. Die mittlere letale Dosis (LD50), die bei Tieren beobachtet wurde, ist etwa das 100fache der durchschnittlichen menschlichen intravenösen Dosis und das 20fache der durchschnittlichen menschlichen intramuskulären Dosis, die im klinischen Umfeld zur Narkose benutzt wird.[7]

Weiterhin kann Ketamin bei längerfristigem Gebrauch die ableitenden Harnwege schädigen. Es kann zu urologischen Beschwerden (LUTS) und zu einer Blasenentzündung mit Bildung von Geschwüren (ulzerative Zystitis) kommen.[92][93][94] Die Symptome sind meist reversibel, falls der Ketamingebrauch eingestellt wird, bei chronischem Gebrauch sind jedoch Operationen nötig.[87][95][96]

Die dissoziative Wirkung von Ketamin kann Nutzer in einen Zustand versetzen, in dem sie verwundbar sind durch Unfälle, Raub, Überfall und Vergewaltigung. In einer Studie mit neunzig Ketamin-Nutzern berichteten 13 %, dass sie als direkte Folge des Ketaminrausches in einen Unfall verwickelt waren, 83 % kannten jemanden, der einen Unfall durch Ketaminkonsum erlitt.[87]

Eine magnetresonanztomographische Untersuchung an 21 chronischen Ketaminkonsumenten zeigte bei allen Probanden Hirnschäden, deren Schwere mit Dauer des Konsums korrelierten.[97] Leichte Schäden waren bereits nach einem halben Jahr täglichen Konsums (1 g/Tag) nachweisbar. Während zunächst nur die Weiße Substanz der Großhirnrinde oberflächlich betroffen war, breiteten sich die Läsionen bei längerer Einnahme (ab 1–3 Jahre) auch auf tiefere Hirnareale, wie die Capsula interna und wenig später dem Pons und das Kleinhirn aus. Bei Probanden mit 4–5 Jahren Konsum waren schließlich auch das limbische System und das Stammhirn betroffen. Die Schäden wurden in diesem Stadium – mit fünf oder mehr betroffenen Regionen – als „schwer“ eingestuft. Mischkonsum mit anderen Drogen oder höhere Tagesdosen stehen in Verdacht, die schädigende Wirkung zu verstärken.

Statistik

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Öffentliche Daten für den Gebrauch von Ketamin als Rauschdroge lagen bis 2011 für Frankreich, Großbritannien, Italien, Tschechien und Ungarn vor.[98]

Der Europäische Drogenbericht 2015 der Europäischen Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht (EMCDDA) erwähnt eine nicht-repräsentative Online-Befragung mit 25.790 Teilnehmern zwischen 15 und 34 Jahren, die regelmäßig an „Veranstaltungen des Nachtlebens“ teilnahmen, nach der in zehn europäischen Ländern die 12-Monats-Prävalenz des Konsums von Ketamin hinter der von Cannabis, MDMA, Kokain und Amphetamin lag.[99] Im Vereinigten Königreich gab es von 1997 bis April 2013 nach amtlicher Statistik 93 Todesfälle in Verbindung mit dem Gebrauch von Ketamin als Rauschmittel. Von den 93 Personen waren 86 % männlich, und das Durchschnittsalter betrug 30,9 Jahre (15,8 bis 60,6 Jahre). Bei 70 dieser Fälle war eine zusätzliche Droge (wie etwa Alkohol) beteiligt.[87]

Rechtslage

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Ketaminhaltige Arzneimittel und Tierarzneimittel sind in Deutschland verschreibungspflichtig. Für den nicht arzneilichen Gebrauch fällt Ketamin seit 2021 unter das Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz.[100]

In Österreich ist Ketamin verschreibungspflichtig und unterfällt nicht dem Suchtmittelgesetz. In der Schweiz wird es vom Betäubungsmittelgesetz erfasst.

In Großbritannien veranlasste der zunehmende Gebrauch von Ketamin als Droge die Regierung dazu, das Medikament ab Januar 2006 als Droge der Klasse C einzustufen.[101] Da in der Folgezeit die Schäden noch höher waren als erwartet, wurde die Klassifizierung 2014 verschärft und die Substanz in Klasse B hochgestuft.[102] Seitdem ist der illegale private Besitz dort mit bis zu fünf Jahren Haft strafbar, statt wie zuvor mit bis zu zwei Jahren. Der illegale Handel kann weiterhin mit bis zu 15 Jahren Haft bestraft werden. Mittlerweile wird Ketamin auch in Ländern, in denen es bisher frei erhältlich war (zum Beispiel Indien), unter Restriktion gestellt.

Handelsnamen

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Ketalar (CH), Ketanest S (Wirkstoff Esketamin, D), Spravato (USA, EU), zahlreiche Generika

Tiermedizin: Anesketin, Ketaset, Ketavet, Narketan, Ursotamin

Literatur

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(chronologisch geordnet)

Monographien
Artikel
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Commons: Ketamin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Ketamin – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise

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