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伐尼克兰

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伐尼克兰
臨床資料
读音/vəˈrɛnɪkliːn/ və-REN-i-kleen
商品名Champix、Chantix、Tyrvaya及其他
其他名稱OC-01
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa606024
核准狀況
懷孕分級
给药途径口服給藥, 鼻腔給藥
藥物類別菸鹼興奮劑
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率<20%
药物代谢主要經由有機陽離子轉運體2（OCT2）以藥物原形排出。不涉及顯著細胞色素P450代謝。
代謝產物N-甲醯基伐尼克蘭（N-formylvarenicline）、葡萄糖醛酸結合物（Glucuronidated）、己糖結合物（Hexose Conjugated）、氧化代謝產物（Oxidated metabolites）
生物半衰期24小時
排泄途徑腎臟 (81–92%)
识别信息
  • 7,8,9,10-Tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino[2,3-h] [3]benzazepine
CAS号249296-44-4  checkY
375815-87-5
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
化学信息
化学式C13H13N3
摩尔质量211.27 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • n1c2cc3c(cc2ncc1)[C@@H]4CNC[C@H]3C4
  • InChI=1S/C13H13N3/c1-2-16-13-5-11-9-3-8(6-14-7-9)10(11)4-12(13)15-1/h1-2,4-5,8-9,14H,3,6-7H2/t8-,9+ checkY
  • Key:JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N checkY

伐尼克蘭（INN:varenicline），以Chantix和Champix等商品名稱於市場上銷售，是一種用於戒菸[5][7]以及治療乾眼症的藥物。[6][8]它是一種菸鹼型乙醯膽鹼受體部分激動劑。[5][6]當該受體被活化時，會導致大腦獎賞系統-伏隔核釋放多巴胺，而減少戒菸時的成癮渴望和戒斷症狀，但其效果不如完全激動劑（如尼古丁）那樣明顯。[9]

使用後常見的副作用有噁心、失眠、異常夢境、頭痛和鼻咽炎。[7]雖然伐尼克蘭會造成前述的潛在不良反應，但已證明在幫助個人戒菸方面具有療效。估計在使用伐尼克蘭的吸菸者中，大約每11人中就有1人能在6個月成功戒除使用菸草。[10]

此藥物已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[[11]市場上已有其通用名藥物（學名藥）供應。[12]它於2020年在美國是排名第275位被處方的藥物，累計開立的處方箋超過100萬張。[13][14]

醫療用途

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伐尼克蘭適用於輔助戒菸治療，[5]以及治療乾眼症的體徵和症狀。[6]

伐尼克蘭用於幫助人們停止吸食菸草。一項統合分析報告提出接受伐尼克蘭治療的人中有20%在一年後仍保持戒菸狀態。[15]在一項於2009年發表的統合分析中，提出伐尼克蘭比使用布普農（勝算比 1.40）和尼古丁替代療法（NRT）（勝算比1.56）更為有效。[16]

根據考科藍合作組織於2013年進行的網路統合分析，得到的結論是：伐尼克蘭是最有效的戒菸藥物。使用伐尼克蘭的吸菸者戒除菸草的可能性幾乎是使用安慰劑者的三倍。伐尼克蘭的療效優於布普農或是NRT，且與合併使用多種NRT的療效相當。[17][18]

副作用

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使用伐尼克蘭最常見的副作用是輕微噁心，約有30%的使用者會出現此症狀，但因此導致停藥的情況很少見（<3%）。[18]其他較不常見的副作用有頭痛、睡眠困難和出現生動的夢境（英语：Vivid dream）。與使用安慰劑組相比，服用伐尼克蘭者報告的罕見副作用有味覺障礙、嘔吐、腹痛、腹脹和便秘。

估計每5位服用維持劑量伐尼克蘭的受試者中，就會有1人會出現噁心，而在每35位接受治療的受試者中，約有24人會出現便秘或腹脹。胃腸道副作用導致2%至8%使用伐尼克蘭的人停藥。[19][20]噁心的發生率具有劑量依賴性：服用較大劑量者有30%，相對於使用安慰劑組的10%，服用較小劑量者有16%，相對於安慰劑組的11%。[5]

憂鬱與自殺

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美國食品藥物管理局（FDA）於2007年宣佈收到上市後報告，指出使用伐尼克蘭戒菸的人中出現自殺意念和偶發的自殺行為、反常行為以及嗜睡。FDA於2009年要求在伐尼克蘭的標籤上標註黑框警告，指出如果出現任何此類症狀，應停止用藥。[21]

一項於2014年發表的系統綜述，未發現自殺風險增加的證據。[22]其他分析獲得相同的結論，發現使用伐尼克蘭並未增加神經精神副作用的風險。[17][18]一項上市後監測研究發現使用伐尼克蘭，不會較使用NRT而增加心血管事件、憂鬱或自我傷害的風險。[23]

FDA於2016年將藥物標籤加註黑框警告的要求撤除。[24]但仍建議人們如果"注意到情緒、行為或思考有任何副作用"，應停止用藥。[24][25][26]

心血管疾病

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FDA於2011年6月發佈安全公告，指出伐尼克蘭可能與"患有心血管疾病者發生某些心血管不良事件的風險略微增加"相關。[27] 此前有份於2011年發表的評論，提出使用伐尼克蘭會較使用安慰劑，出現升高的心血管事件風險。[28]在刊載此篇評論的期刊上，有專家對此評論的研究方法提出質疑，[29][30]歐洲藥品管理局及後續的多項研究也對該評論抱持相同質疑。[31][32]問題主要集中於原始研究的數據瑕疵，包括："觀測事件樣本數過低、事件定義標準不一、安慰劑組失訪率偏高、缺乏事件發生的時間紀錄，以及選擇性剔除未發生事件的研究樣本。"

相比之下，多項近期的系統綜述和統合分析提出使用伐尼克蘭並未增加整體或嚴重的心血管不良事件（包括對於具有心血管疾病風險的個人）。[32][33][34][35]

藥理學

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作用機轉

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伐尼克蘭的結合親和力表[36][37]
標靶 EC50微莫耳) 半數抑制濃度 (奈莫耳) Ki（抑制常數） Emax（最大效應） (%) 作用
α4β2受體（英语：alpha-4 beta-2 nicotinic receptor） 1.30 ± 0.18 2.8 ± 1.2 0.09 20 ± 6 部分激動劑
α4β4受體（英语：Alpha-3 beta-4 nicotinic receptor） 0.37 ± 0.08 26.7 ± 2.4 0.121 93 ± 7 完全激動劑
α3β4受體（英语：Α3β4-nAChR） 6.4 ± 1.2 2336 ± 762 13 45 ± 10 部分激動劑
α7受體（英语：Alpha-7 nicotinic receptor） 0.18 ± 0.02 69.0 ± 8.1 100 101 ± 8 全激動劑/超激動劑
α6β2受體（英语：Nicotinic acetylcholine receptor） 0.014 - 0.13 nM 49 部分激動劑

伐尼克蘭對α7菸鹼型乙醯膽鹼受體表現出完全激動作用，對α4β2、α3β4和α6β2亞型則是部分激動劑。[37][38][39]

伐尼克蘭對α4β2受體的部分激動作用（而非如尼古丁的完全激動作用），產生的多巴胺釋放效果比使用尼古丁的為小。 伐尼克蘭透過與大腦中的α4β2受體競爭性結合，降低尼古丁結合，並刺激中腦邊緣多巴胺系統的能力-這與使用丁丙諾啡以治療類阿片藥物成癮的作用方式類似。伐尼克蘭透過部分激動作用來削弱尼古丁引發的快感，[18]但研究顯示伐尼克蘭之所以能展現出長期維持戒斷的臨床療效，實質上是透過其對α7五聚體（英语：pentamer）所介導的機制。[40]

藥物動力學

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大部分活性化合物經由有機陽離子轉運體2（英语：SLC22A2）（SCL22A2）通過腎臟排出（92–93%），該轉運體在高濃度下可能會受抑制。一小部分會被葡萄糖醛酸結合反應（英语：Glucuronidation）、氧化、N-甲醯化或與己糖結合。[41][42]

歷史

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金雀兒屬植物在第二次世界大戰期間被用作菸草替代品，[43]隨後在東歐發展為戒菸輔助劑並從中提取出野靛鹼（也稱金雀兒鹼）。[44]輝瑞藥業透過研發金雀兒鹼的類似物，開發出伐尼克蘭。[45][46][47]該藥因臨床療效顯著且無明顯安全疑慮，於2006年2月獲FDA優先審查（審查期由十個月縮短至六個月） ，[48]並於同年5月獲准上市，[49][50]同年9月也於歐盟獲准後上市。[7]

輝瑞藥業於2021年9月因藥丸中致癌物質亞硝胺含量超標，宣佈將所有批次的Chantix召回。[51]FDA此前已在7月發佈自願召回公告。[52]輝瑞於6月已暫停全球分銷以進行測試。[53] [54]根據輝瑞2020年的10-K年度報告（英语：Form 10-K），伐尼克蘭曾是高收益產品，於2019年的收入逾10億美元，但於2021年因專利過期及上述召回事件，銷售額降至3.98億美元。[55][56]FDA於2021年10月批准美國生物製藥Oyster Point Pharma（英语：Oyster Point Pharma）銷售伐尼克蘭鼻噴劑（商品名稱Tyrvaya），用於治療乾眼症。[57]

引用

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外部連結

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  • Clinical trial number NCT03636061 for "Clinical Trial to Evaluate the Efficacy of OC-01 Nasal Spray on Signs and Symptoms of Dry Eye Disease (The ONSET-1 Study)" at ClinicalTrials.gov
  • Clinical trial number NCT04036292 for "Evaluating the Efficacy and Safety of OC-01 (Varenicline) Nasal Spray on Dry Eye Disease" at ClinicalTrials.gov

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