Интерферон

Интерферон (ИФН) је протеин (беланчевина) из групе гликопротеина, које стварају ћелије имунског система (бела крвна зрнца, фибробласти), као одговор на присутност патогених фактора, као што су вируси, бактерије, или паразити, или разне вресте туморских ћелија. Интерферон омогућава „комуникацију“ између ћелија у циљу покретање заштитне одбрана имунског система, која има за циљ да уклони или спречи даље дејство патогених фактора или тумора.

Иако је њихова главана способност да се "мешају" са репликама вируса унутар ћелије домаћина, интерферони имају и друге функције; активирају имунске ћелије, као што су природне обрамбене ћелије и макрофаг, и на тај начин повећавају способност ћелија домаћина да се одупре инфекцији вируса или другим патогеним факторима. Одређени симптоми, који се јављају у организму као што су бол у мишићима и грозницу, настају као реакција на прдукцију интерферона у току инфекције.

Цитокини

Интерферони припадају великој групи гликопротеина, који су познатији као цитокини.^[1]^[2] Цитокини су неопходни за нормално одвијање свих фаза имунског одговора и значајан су фактор регулације типа, јачине и дужине имунске реакције. Цитокине стврају и на цитокине реагују и друге ћелије организма, ван имунског система. Дејство цитокина је углавном локално аутокрино и паракрино, ређе ендокрино.^[3]

Регулацију активности цитокина у организму врше тзв природни инхибитори: цитокини са антагонистичким дејством растворљиви рецептори и антагонисти рецептора за цитокине.

У аутоимуним болестима цитокини су изузетно важна компонента патогенезе.^[4] Они утичу на сталну стимулацију имуно/имфламаторних ћелија и посредно или непосредно изазивају оштећење циљних ткива.

Карактеристике

Интерферони настају као одговор на присуство; вируса у организму, двоструку РНК, антигене и митогене. Код човека постоје три изоформе интерферона (ИФН), а то су; алфа (ИФН-α), бета (ИФН-β) и гама (ИФН-γ) . Ови протеини штите организам од вируса, повећавају отпорност ћелија на вирусну инфекцију и делују као цитокини.

Интерферони (ИФН) имају широки спектар деловања;^[5]

антимикробно,
имуномодулирајуће,
антипролиферативно, уз
стимулацију диференцијације ћелија, као и
стимулацију апоптозе.

Интерферони су препознатљиви по својој способности да инхибирају репликацију вируса унутар ћелија. Познати су и као инхибитори пролиферације хематопоетских ћелија. Интерферони (ИФН-α) и (ИФН-γ) су снажни супресори мијелоидних колонија. Делују синергистички. Интерферон (ИФН-γ) инхибира еритроидне прогениторе.^[6] Неки од интерферона (ИФН-α и ИФН-β) могу се синтетизовати у ћелијама као непосредна последица инфекције ћелија вирусом штитећи на тај начин ћелију од инфекције неким новим вирусом.

Другу групу интерферона (ИФН-β и ИФН-γ) стварају лимфоцити као одговор на стимулацију антигенима. Интерферонски систем има своју властиту функционалну организацију. За стварање интерферона потребан је индуктор који је најчешће вирус, а произвођач је хумана ћелија. Интерферони модулирају имунски систем индукцијом МХЦ и ХЛА система.

Зависно од типа ћелије која га производи интерфероне делимо на;

ИФН-α кога стварају леукоцити,
ИФН-β кога стварају фибробласти,
ИФН-γ кога стварају имунокомпетентне ћелије.

Интерферони утичу на регулацију ћелијске функције као што је фагоцитоза, али и повећавају цитотоксичност Т лимфоцита (ИФН-γ), као и активност макрофага и НК-ћелија ^[7]

Типови интерферона

Десетак различитих интерферона откривено је код сисара, а седам од њих постоји и код људи. Данас су у медицинској литератури углавном описане три главне групе интерферона код људи, на основу типа рецептора преко кога преносе свој сигнал;

Интерферон тип I (α): сви типови I-α интерферона, везују се на специфичан ћелијски рецептор који се назива ИФН-α рецептор, и састоји се од ИФНАР1 и ИФНАР2 ланца. ИФН-α, ИФН-ß и ИФН-ω су интерферони типа I присутни у организму човека

Интерферон тип II (β): веже се за ИФНГР. Код људи то је ИФН-γ.

Интерферон тип III (γ): пренос сигнала преко рецепторских комплекса који се састоји од ИЛ10Р2 (назива се и ЦРФ2-4) и ИФНЛР1 (назива се и ЦРФ2-12)

Интерферони човека

Људски интерферон алфа

Алфа-интерферон (ИФН-α, који се назива и "леукоцитни ИФН", некад интерферона типа I, је протеин састављен од 166 аминокиселина. Алфа-интерферон може бити сачињен од много мањих типова ћелија у одговору на откривање вирусних или бактеријских нуклеинских киселина. ИФН-α је један од првих цитокина који настаје као одговор на вирусну инфекцију. Има важна антивирусна и имунорегулаторна својства и успешно се употребљава у лечењу различитих обољења. Активира цитотоксичност НК ћелија и стимулише лизу ћелија заражених вирусом. Појачава ћелијски имуни одговор регулише експресију ИЛ-12 рецептора и на тај начин стимулише настанак Тх1 лимфоцита. Овај интерферон значајно појачава (ИЛ-10), а благо (ИЛ-2 и ИЛ-12).

Људски интерферон бета

Бета-интерферон (ИФН-β, који се назива и "фибробласт интерферон) је гликопротеин састављен од 166 аминокиселина. Произведен је од вирусима заражених фибробласта (ћелија везивног ткива), а вероватно и од свих других ћелија. Бета-интерферон се веже на рецепторе исто као и алфа-интерферон, а има сличне учинке као и он.

Људски интерферон гама

Гама-интерферон (ИФН-γ I; "имуни интерферон", некад Тип II интерферон) је гликопротеин састављен од 143 аминокиселина. Он је у активном облику као хетеродимер. Овај цитокин има снажно антипролиферативно и антивирусно дејство, али је и најмоћнији активатор макрофага и стимулатор реакције типа касне преосетљивости (хроничне инфламације).

Гама интерферон производе активиране Т лимфоцитне ћелија (Тх1 ћелија), обе субпопулације ЦД4+ и ЦД8+, које су део адаптивног имунског одговора, након контакта са макрофагом, који је фагоцитозирао бактерије.

Гама-интерферона има утицај на активирање макрофага, побољшава боље спајање са фагозомним лизозомом и производњу азот-оксида бактерицидног и реактивног кисеоничког радикала. Такође индукује антимикробни пептид, 1α-хидроксилазу у макрофагима и претвара 25 (ОХ) витамин Д3 у 1,25 (ОХ) Д3 2 витамин, производ настао без инхибиције 1α-хидроксилаза. ИФН-γ смањује стварање проинфламаторног цитокина ИЛ-1 и хемотактичног цитокина ИЛ-1, делимично антагонизује дејство ТНФ-α, повећава активност НК ћелија, инхибира пролиферацију синовијалних фибробласта, инхибира активност колагеназе и спречава ефекте ПГЕ". Зато су због различитих дејстава и резултати клиничких испитивања терапијске ефикасности ИФН-γ супротстављени.^[8]

ИФН-γ је врло мало сличан осталим интерферонима, а стварају га активирани Т лимфоцити и лимфоцити Т4 као одговор на ИЛ-12 и ИЛ-18 и НК ћелије, те моноцити и макрофази. ИФН-γ игра врло важну улогу у одрани домаћина. Његова биолошка активност зависи од експресије његовог рецептора. Има врло важну улогу у контроли бактеријских, вирусних и паразитних инфекција. То је најважнији проинфламаторни цитокин одговоран за активацију и регулирање фагоцитне функције мононуклеарних ћелија. Регулише стварање неколико имуномодулацијских и проинфламаторних цитокина као што су ИЛ-12 и ТНФ-α. Снижене вредности налазимо код реуматоидног артритиса (РА), системског еритемског лупуса СЛЕ, лимфома, конгениталне рубеоле, маларије, херпес инфекције, АИДС-а, леисхманије и ТБЦ. Непосредно потискује еритропоезу, а високе концентрације ЕПО не могу поништити његово инхибиторно дејство. ИЛ-1 и ТНФ-α инхибирају стварање еритроидних колонија индиректно тако да стимулишу отпуштање ИФН-γ ^[9] Функционална интерреакција ИФН-γ са молекулима целокупне интерлеукинске и цитокинске мреже данас је интерес бројних научних истраживања. Колико је међусобно повезана интерлеукинска мрежа показао је Хсу са сарадницима, када је доказао да антиинфламаторни цитокини ИЛ-4 и ИЛ-10 инхибирају ИЛ-2 индуковану синтезу ИФН-γ ^[10]

Механизам дејства

Интерфероне стварају сви сисари, а инфекција вирусом је стимуланс за синтезу интерферона 48 часова након продора инфекцје у организам и праћена је променом;

РНК > ДНК,
леукоцита
фбробласта и
лимфоцита.

Интерферони се везују за рецепторе на површини ћелије, што доводи до фосфорилације тирозина и активације подјединица фактора транскрипције у цитоплазми. Након чега долази до синтезе више ензима који су одговорни за развој антивирусног стања. У његову активност укључена су два ензимска пара;

Протеин-киназа фосфорилише и инактивише ћелијски фактор иницијације и тако спречава стварање иницијаторног комплекса потребног за синтезу вирусног протеина
Олигонуклеотид синтетаза, активира ћелијску ендонуклеазу (РНасе L) која деградира мРНК

Биолошко дејство интерферони испољавају кроз;

Инхибицију размножавања вируса
Инхибицију деобе ћелије
Имуномодулаторно деловање (повећана активност НК ћелија, повећана експресија МХЦ молекула)
Активацију макрофага
Повећане или смањење продукција антитела
Ослобађање лимфокина

Антивирусно деловање интерферона може бити:

Директно (ензимима које индукују интерферони)
Индиректно (преко имунског система)

Интерферони остварују своје дејство тако што у рибозомима ћелије домаћина индукују продукцију ензима који инхибирају транслацију вирусне информационе РНК у вирусне протеине и тако заустављају умножавање вируса. Интерферони се везују за специфичне рецепторе на мембрани ћелије, за које се претпоставља да су вероватно ганглиозиди. Ин витро, они инхибирају репликацију (умножавање) великог броја вируса.

Након интравенске примене, инерферони имају полувреме елиминације од 2-4 часа, а након интрамускуларне (у мишић), максимална концентрација у крви постиже се након 5-8 часова. Интерферони не пролазе крвно-мождану баријеру.

Интраназална примена интерферона, заступљена је углавном у лечењу хеморагичних грозница и вирусних енцефалитиса и вирусне инфекције ока. Повољни резултати код овог начина примене интерферона користи се и у лечењу хепатитиса Б и C, лечењу ХИВ инфекције, заједно са антивирусним лековима.

Због антипролиферативног деловања интерферони се примењује и у терапији многих малигних обољења

Интерферон алфа-2а употребљава се у терапији инфекција изазваних вирусом хепатитиса Б и Капоши саркома (у склопу АИДС-а). Интерферон алфа-2б употребљава се код инфекција изазваних хепатитисом C. Постоје извештаји који указују да интерферони могу спречити реактивацију херпес симплекс вируса након ресекција корена тригеминалног неурона, као и да могу спречити ширење херпес зостера код пацијената оболелих од канцера.

Интерферони гама и бета имају важну имунорегулаторну улогу и користе се у терапији мултипле склерозе. Такође, интерферони се примењују у антинеопластичној (антитуморској) терапији.

Нежељена дејства

Нежељени ефекти након употребе интерферона су релативно чести и најчешће се манифестују у виду; грозница, умор, главобоља и болова у мишићима. Више пута примењени интерферони могу да узрокују појаву хроничног замора.

Поред нуспојава интерферони могу да доведу и до појаве следећих компликација; депресија коштане сржи, осипа, алопеција и поремећаји функција кардиоваскуларног система, штитасте жлезде и јетре.

Историјат

Два јапанска виролога, Yасу-ицхи Нагано и Yасухико Којима, из Института за инфективне болести при Универзитету у Токију, су 1954., током покушаја побољшања вакцине против богиња уочили да крзно и тестиси са експерименталног кунића кога су претходно вакцинисали вирусом дезактивираним ултраљубичастим зрацима показују знаке спречавања раста вируса када су на иста места деловали живим вирусом. Они су тада донели закључак да је узрок тим реакцијама, неки инхибиторни фактор.^[11] У међувремену су британски виролог Алицк Исаацс и швајцарски истраживач Јеан Линденманн, са Националног института за медицинска истраживања у Лондону спровели нешто другачији експеримент са сличним резултатима и у раду објављеном 1957. и открили супстанцу коју продукују ћелије инфициране вирусом и утврдили да она спречава размножавање вируса. Они су први пут ову супстанцу назвали "интерферон".^[12],^[13]

Интерферон је оскудна и скупа супстанца све до 1980., када је ген интерферона уметнут у бактерије помоћу рекомбинантне ДНК технологије, што је омогућило његово масовно култивисање и чишћење од бактеријских култура ^[14] или је изведен из квасца (нпр. Реиферон Ретард је први изведени Интерферон-алфа 2а из квасца).

Повезано

Референце

↑ Вилцек, Новел интерферонс. Натуре Иммунологy, 2003, Волуме 4, пагес 8-9
↑ Лиу YЈ (2005). „ИПЦ: профессионал тyпе 1 интерферон-продуцинг целлс анд пласмацyтоид дендритиц целл прецурсорс”. Анну Рев Иммунол 23: 275–306. ДОИ:10.1146/аннурев.иммунол.23.021704.115633. ПМИД 15771572.
↑ Мире-Слуис, Антхонy Р.; Тхорпе, Робин, ур. (1998). Цyтокинес (Хандбоок оф Иммунопхармацологy). Бостон: Ацадемиц Пресс. ИСБН 0-12-498340-5.
↑ Бреннан Ф.M. Цyтокинес ин аутоиммунyти. Цурр.Опин Иммунол.8:872-877,1998.
↑ Цхаwла-Саркар M, Линднер ДЈ, Лиу YФ, Wиллиамс БР, Сен ГЦ, Силверман РХ ет ал. Апоптосис анд интерферонс: Роле оф интерферон-стимулатед генес ас медиатор оф апоптосис. Апоптосис 2003; 8: 237-49.60).
↑ Раефскy ЕЛ, Платаниас ЛЦ, Зоумбос НЦ, Yоунг НС. Студиес оф интерферон ас тхе регулатор оф хематопоиетиц целл пролифератион. Ј Иммунол 1985; 35: 2507-12.
↑ Беларделли Ф, Грессер I. Тхе неглецтед роле оф тyпе I интерферон ин тхе Т-целл респонсе: имплицатионс фор итс цлиницал усе. Иммунол Тодаy 1996; 17: 369-72.
↑ Ваyс Е.M. Миеланта К. Вербругген Г. Интерферон гама ин тхе треатмент оф рхеумтоид артхритис Ин:Странд V.Сцотт D.L. Симон L.С. едс Новел тхерапеутиц агентс фор тхе треатмент оф аутоиммуне дисеасес, Марцел Деккер инц Неw Yорк 1997, 95-105.
↑ Меанс РТ, Дессyприс ЕН, Крантз СБ. Инхибитион оф хуман цолонy-форминг унит ерyтхроид бy интерлеукин-1 ис медиатед бy гамма интерферон. Ј Целл Пхyсиол 1992; 150: 59-64.
↑ Хсу ДХ, Мооре КW, Спитс Х. Дифферентиал еффецтс оф ИЛ-4 анд ИЛ-10 он ИЛ-2-индуцед ИФНгамма сyнтхесис анд лyмпхокине-ацтиватед киллер ацтивитy. Инт Иммунол 1992; 4: 563-9.
↑ Озато К, Уно К, Иwакура Y (Маy 2007). "Анотхер роад то интерферон: Yасуицхи Нагано'с јоурнеy". Ј. Интерферон Цyтокине Рес. 27 (5): 349–52.
↑ Исаацс А, Линденманн Ј. Вирус интерференце. I. Тхе интерферон. Проц Р Соц Лонд Б Биол Сци. 1957; 147 (927): 258-267.
↑ Пестка С (Јулy 2007). "Тхе интерферонс: 50 yеарс афтер тхеир дисцоверy, тхере ис муцх море то леарн". Ј. Биол. Цхем. 282 (28): 20047–51.
↑ Нагата С, Таира Х, Халл А, ет ал. (Марцх 1980). "Сyнтхесис ин Е. цоли оф а полyпептиде wитх хуман леукоцyте интерферон ацтивитy". Натуре 284 (5754): 316–20. дои:10.1038/284316а0. ПМИД 6987533.

Литература

Вањске везе

Викимедија остава има још мултимедијалних фајлова везаних за: Интерферон
МеСХ Интерферон

[1] Вилцек, Новел интерферонс. Натуре Иммунологy, 2003, Волуме 4, пагес 8-9

[2] Лиу YЈ (2005). „ИПЦ: профессионал тyпе 1 интерферон-продуцинг целлс анд пласмацyтоид дендритиц целл прецурсорс”. Анну Рев Иммунол 23: 275–306. ДОИ:10.1146/аннурев.иммунол.23.021704.115633. ПМИД 15771572.

[3] Мире-Слуис, Антхонy Р.; Тхорпе, Робин, ур. (1998). Цyтокинес (Хандбоок оф Иммунопхармацологy). Бостон: Ацадемиц Пресс. ИСБН 0-12-498340-5.

[4] Бреннан Ф.M. Цyтокинес ин аутоиммунyти. Цурр.Опин Иммунол.8:872-877,1998.

[5] Цхаwла-Саркар M, Линднер ДЈ, Лиу YФ, Wиллиамс БР, Сен ГЦ, Силверман РХ ет ал. Апоптосис анд интерферонс: Роле оф интерферон-стимулатед генес ас медиатор оф апоптосис. Апоптосис 2003; 8: 237-49.60).

[6] Раефскy ЕЛ, Платаниас ЛЦ, Зоумбос НЦ, Yоунг НС. Студиес оф интерферон ас тхе регулатор оф хематопоиетиц целл пролифератион. Ј Иммунол 1985; 35: 2507-12.

[7] Беларделли Ф, Грессер I. Тхе неглецтед роле оф тyпе I интерферон ин тхе Т-целл респонсе: имплицатионс фор итс цлиницал усе. Иммунол Тодаy 1996; 17: 369-72.

[8] Ваyс Е.M. Миеланта К. Вербругген Г. Интерферон гама ин тхе треатмент оф рхеумтоид артхритис Ин:Странд V.Сцотт D.L. Симон L.С. едс Новел тхерапеутиц агентс фор тхе треатмент оф аутоиммуне дисеасес, Марцел Деккер инц Неw Yорк 1997, 95-105.

[9] Меанс РТ, Дессyприс ЕН, Крантз СБ. Инхибитион оф хуман цолонy-форминг унит ерyтхроид бy интерлеукин-1 ис медиатед бy гамма интерферон. Ј Целл Пхyсиол 1992; 150: 59-64.

[10] Хсу ДХ, Мооре КW, Спитс Х. Дифферентиал еффецтс оф ИЛ-4 анд ИЛ-10 он ИЛ-2-индуцед ИФНгамма сyнтхесис анд лyмпхокине-ацтиватед киллер ацтивитy. Инт Иммунол 1992; 4: 563-9.

[11] Озато К, Уно К, Иwакура Y (Маy 2007). "Анотхер роад то интерферон: Yасуицхи Нагано'с јоурнеy". Ј. Интерферон Цyтокине Рес. 27 (5): 349–52.

[12] Исаацс А, Линденманн Ј. Вирус интерференце. I. Тхе интерферон. Проц Р Соц Лонд Б Биол Сци. 1957; 147 (927): 258-267.

[13] Пестка С (Јулy 2007). "Тхе интерферонс: 50 yеарс афтер тхеир дисцоверy, тхере ис муцх море то леарн". Ј. Биол. Цхем. 282 (28): 20047–51.

[14] Нагата С, Таира Х, Халл А, ет ал. (Марцх 1980). "Сyнтхесис ин Е. цоли оф а полyпептиде wитх хуман леукоцyте интерферон ацтивитy". Натуре 284 (5754): 316–20. дои:10.1038/284316а0. ПМИД 6987533.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]